来源： 本文刊登于《中国医疗器械信息》杂志2018年第19期

 作者：周莹 王丽洁 杜晟威 张燕

 单位：苏州大学卫生与环境技术研究所 （江苏 苏州 215000）

内容提要：目的：论述规范医疗器械生物学评价质量管理系统，执行良好实验室规范的（GLP）重要意义。方法：介绍医疗器械生物学评价内容；介绍国内外医疗器械生物学评价质量管理现状；阐述良好实验室规范（GLP）基本情况及执行医疗器械良好实验室规范（GLP）的特殊性及关注点。结果：我国医疗器械生物学评价尚未执行良好实验室规范（GLP），试验数据质量不高，无法与国际接轨，产品使用安全性存在较大风险。结论：规范医疗器械生物学评价过程，执行医疗器械良好实验室规范（GLP）十分迫切。

关 键 词：医疗器械 生物学评价 质量管理 GLP

 

        任何医疗器械，只要预期是直接或间接与人体接触的，在进入临床前都必须经过生物学评价。目前，国内外医疗器械的生物学评价一般依照GB/T 16886/ISO 10993系列标准实施。通常，按照医疗器械在预期使用中与人体组织接触的性质和时间等风险大小将医疗器械分为三类，等级越高，风险越大。生物相容性试验是生物学评价的核心环节，生物学评价相关数据主要来源于此，对医疗器械生物学评价的质量管理，主要是对于医疗器械生物相容性试验过程的规范与管理。国外早己将医疗器械生物学评价过程纳入良好实验室规范（GLP）的适用范围内并且强制执行。国内医疗器械生物相容性试验尚未实施良好实验室规范（GLP），医疗器械注册法规无法与国际接轨，已然成为国内医疗器械发展的壁垒。随着国家对医疗行业的高端重视和国民需求日益增强，我国建立医疗器械生物学评价质量管理系统，对医疗器械生物学试验过程实施GLP管理十分迫切。

 

1.医疗器械生物学评价

 

        医疗器械的生物学评价简要来说是指直接或间接与人体接触的医疗器械在进入临床之前，首先需要对该种器械所采用的材料进行化学表征分析确定材料本身的安全性影响，之后参照GB/T 16886.1/ISO 10993-1中生物学评价系统方法框图进行选择合适的生物相容性试验。生物相容性试验主要包括八大项基本试验和六项补充试验，基本评价试验包括：细胞毒性试验、致敏试验、皮肤刺激或皮内反应试验、全身急性毒性试验（含热原试验）、亚慢性（亚急性）毒性试验、植入试验、血液相容性试验、遗传毒性试验；补充评价试验包括：慢性毒性试验、致癌性试验、生殖与发育毒性试验、生物降解试验、毒代动力学试验、免疫毒性试验[2]。简单来说就是分为体外试验和体内试验。从动物福利角度考虑，越来越多国家主张以体外试验代替体内试验的方法。然而体外试验在有些情况下无法完全代表体内环境，例如免疫系统、酸碱平衡、血液循环等，因而，通过选择合适的动物模型来模拟人体解剖结构和生化条件从而进行科学的生物学评价十分重要。最后通过对上述相应的生物相容性试验数据进行分析以评价受检的产品对人体的潜在风险。与药物的临床前安全性评价研究相似，医疗器械生物相容性试验内容和评价系统也是建立在毒理学研究的理论基础上。高质量的生物相容性试验是医疗器械生物学评价结果有效性的基础。由此看来，对于医疗器械生物相容性试验过程控制以及结果质量保证应予以特别重视，是识别和控制医疗器械应用于人体风险的重要环节。

 

2.国内、外医疗器械法规及质量管理现况

 

2.1 国外现况

        美国是国际上第一个对医疗器械进行立法管理的国家，与医疗器械临床前研究有关的是《美国联邦法规》（Code of Federal Regulations），21 CFR part 58，Good Laboratory Practice for Non clinical Laboratory Studies即关于临床前评价质量管理规范的相关条款，这部分内容主要规定了医疗器械在进行临床前评价时应遵守的良好实验室管理规范[7]。FDA根据风险的大小对器械进行不同程度的管理，主要有豁免、510（k）（上市前通知）、PMA（Premarket Approval上市前批准管理）[1,2]。510（k）指的是企业向FDA递交的请求准予产品进入美国市场的申请文件，旨在说明申请上市的医疗器械与已经合法上市的产品实质性等同。PMA是一种审批程序，在产品进入美国市场的三种审批方式中要求最严，主要针对III 类风险较高的产品，明确要求提交针对预期医疗作用效果的证明文件，包括生物学试验研究报告，以此证明产品的安全性和有效性。对于510（k）和PMA中涉及的临床前生物学评价，FDA要求必须实施质量管理规范即良好实验室规范（GLP），并将GLP纳入美国联邦法规，具有强制法律效力[2]。

 

       日本的GLP规范与美国在形式上体现有所不同。日本的厚生劳动省主要负责医疗器械的总体监管，并且对医疗器械产品批准申请进行评估，除此之外，审批过程中还负责对申请机构的医疗器械良好实验室规范（GLP）执行情况进行现场检查[5]。目前为止，日本一共颁布并执行了7 套适用于特定领域的GLP规范，针对医疗器械生物学评价领域，颁布了专门的医疗器械GLP，其中药物GLP、兽药GLP以及医疗器械GLP都具有强制法律效力，其他均以通知形式发布。同美国的GLP规范相比，日本的7 套GLP规范在内容和说明上有一定的区别，但精神和概念基本一致。GLP作为日本医疗器械生物学评价的质量管理规范，不仅保证了日本医疗器械生物学评价结果的真实性和有效性，更保证了医疗器械应用于人体的安全性[3,4]。

 

        由此可见，各国GLP体系在原则和内容上基本一致，GLP作为一套相对完善的质量管理规范，为国际间行业的交流和使用创造了便利条件。

 

2.2 国内现况

 

       我国对医疗器械监管模式效仿于美国，按照医疗器械的风险等级进行管理。国内医疗器械检验机构主要为各医疗器械检验所，如今医疗器械检验市场逐步对第三方检验检测机构开放，2015 年《医疗器械检验机构资质认定条件》作为《检验检测机构资质认定医疗器械检验机构评审补充要求》（2018 年6 月1 日被RB/T 214-2017《检验检测机构资质认定能力评价检验检测机构通用要求》替代），用以规范医疗器械检验机构资质认定工作。同时GB/T16886.1《医疗器械生物学评价第1 部分：风险管理过程中的评价与试验》规定：所有体内或体外试验都应根据最终使用情况， 在公认现行有效的良好实验室质量管理规范（GLP或ISO/IEC 17025）进行。由此可见，我国现阶段医疗器械生物学评价相关文件中提及三个质量管理体系。其中《医疗器械检验机构资质认定条件》作为《检验检测机构资质认定医疗器械检验机构评审补充要求》依据《中华人民共和国计量法》，是强制性的，具有法律效力，然而，其准则本身对医疗器械生物学评价实验室工作的细节方面并未提出具体的有针对性的要求，准则的适用性不强；ISO/IEC 17025体系主要针对的是化学分析实验室，对生物相容性试验尤其是动物体内试验同样针对性不强；CFDA发布的注册法规、相关指南通知中，仅对国外医疗器械生产企业的申报材料要求提供“在GLP实验室进行研究”的证明性文件，国内医疗器械产品的申报及注册都没有强制性的GLP要求[6]。

 

        由此看来，我国的医疗器械生物相容性试验数据质量还有提高的空间，医疗器械应用于人体的安全性还存在一定隐患。国际上，医疗器械GLP是生物相容性试验的质量规范，是产品注册的基本要求，然而在我国尚未强制性执行，这从一定程度上限制了我国医疗器械产业与国际化接轨的道路。

 

3.GLP 与医疗器械

 

3.1 GLP 简介

 

      GLP是规范实验室管理的一整套制度规章，包括实验室建设、设备、环境、人员条件、各种操作规程管理以及结果报告质量控制等，目的是为了确保临床前安全性评价试验的质量，从而保证实验结果具有可靠性、可重复性、可审核性和可被认可性。GLP体系中质量保证部门（Quality Assurance Unit，QAU）作为独立的质量保证部门，负责保证临床前安全性试验严格按照GLP规范进行。专题负责人（Study Director，SD）作为GLP研究项目主要承担者，在研究工作中起着核心的作用，是统筹安排和管理整个试验项目的技术专家。机构负责人（Test Facility Manager，TFM）是临床前安全性评价研究机构的负责人，对机构的管理决策直接影响着实验过程的质量保证效果。除此之外，GLP还要求在人员教育培训、仪器设备和设施的控制和必要维护、标准操作规程（SOP）制定、实验方案、操作过程、标本和 原始记录的保管、最终报告的书写等方面建立相应制度，并确保其得到充分执行。目前，国内药品领域GLP即《药物非临床研究质量管理规范》是作为部门规章颁布的，具有强制的法律效力，同时《中华人民共和国药品管理法》（法律）和《药品注册管理办法》（部门规章）中都有“药品注册中必须执行药品GLP”的表述，因此，执行药品GLP同时也是法律要求，必须不折不扣的执行。农药、化学品领域也已加入OECD GLP和资料相互认可（MAD）体系，此领域的数据基本满足欧盟REACH（化学品注册、评估、授权、限制）法规等关于化学品安全性的要求，数据得到了国际间互认。然而，医疗器械领域目前并没有相关GLP的规范性文件，此领域相关法规化管理及质量体系建立已经迫在眉睫。

 

3.2 医疗器械生物学评价GLP

 

        医疗器械生物学评价依照GLP规范进行管理在我国还没有施行，但在国际大环境及国内市场需求下，已经是必然趋势。在建立相应质量管理规范时，应重点关注医疗器械GLP的特殊性及覆盖范围。值得关注的是：与药品、农药、化学品相比较，医疗器械所包涵的种类更加繁多，材料成分更加复杂，涉及的领域也更加广泛，既包括天然高分子材料、无机材料、金属材料和动物源性组织工程材料等又包括人工合成的高分子材料如纳米材料等。鉴于医疗器械的特殊性，可以借鉴日本GLP管理模式，将医疗器械生物学评价GLP作为GLP大家族中一个分支，有针对性的对其进行管理，其内涵和实质是GLP质量体系的通用准则，其规范和监管对象是医疗器械的生物学评价过程。另外，虽然IS010993-1 规定以验证试验条件为目的的预试验和不使用动物、植物、微生物及其组成部分的试验不包括在GLP范围内，但是由于医疗器械种类与材料的多样性，大多数医疗器械无法直接用于试验，在进行具体的生物相容性试验前，一般需对医疗器械样品按照实际临床用途按照面积或重量比例进行模拟浸提，并用浸提物进行相关的理化试验、溶出试验、稳定性分析等，此类试验也应是医疗器械生物学评价GLP的覆盖范围。医疗器械的生物学评价过程实质上是一个建立在生物相容性试验数据基础上的综合分析的风险评估过程，生物学评价的重要的信息来源于生物相容性试验数据结果， 这些数据是否充分直接影响着产品生物学评价结果以及应用于人体的风险大小，因此对于这些数据的质量保证需更严格。

 

        医疗器械作为医药行业的一个重要组成部分，主要用于人体疾病预防、诊断、治疗和康复，与人的生命健康息息相关。与药品相比，医疗器械产品种类更为繁杂，从一类到三类风险等级也越来越高，部分三类植入类的产品甚至需要终生使用，因此对医疗器械的生物学评价技术要求可能比药品更复杂、更严格，对生物学评价的试验数据质量也越来越高[7]。在如今的大环境下，科技发展和经济全球化进程越来越快，医疗机构和特定人群对医疗器械多样化的需求也越来越高，这就意味着更多新的产品会进入到国内外的医疗和生活领域。这一事实提示：我国医疗器械相关法规尤其是生物

学评价质量管理规范需进一步加快国际标准化步伐以适应时代要求，医疗器械生物学评价GLP在时代的需求下呼之欲出。本文旨在对建立医疗器械生物学评价GLP提供一些意见和建议，并且会密切关注这一国际质量规范在我国的发展动态。