Allentities move and nothing remains still，这个世界上唯一不变的是改变。对于医疗器械法规从业者来说，可能最烦恼的一个词语就是“改变”。大部分国家／地区的法规对于医疗器械的变更的总是那几个形容词：实质性的，影响安全性和有效性的，significant, major, minor…虽然法规对于这些形容词做出了一些解释，但是行业和监管机构，不同的人员都有可能做出不同的诠释，这就难倒了众多RA们，这个变更我们到底是不是需要进行变更注册呢？

对于出口美国的医疗器械而言，变更是否需要触发一个新的510(k)的评估主要是基于美国食品药品监督管理局（FDA)在1997年发布的指导原则：Deciding When to Submit a510(k) for a Change to an Existing Device。在漫长的等待之后，FDA终于在2016年8月的时候发布了新版（草案）；特别需要关注的是，FDA还几乎在同时发布了一份针对软件变更的指导原则，将对于软件变更的评估路径于其他（标签，工程，性能，设计，材料等）剥离。

与1997版指导原则相比，新版（草案）有如下明显的变化：

1.新版（草案）页数（73页）几乎是以前1997版（39页）的一倍；

2.新版（草案）提出了新的指导原则；

3.新版（草案）引入了风险评估的详细要求；

4.新版（草案）提供了更多的评估项目；

5.新版（草案）提供了更多的实例；

6.新版（草案）提供了文件化的模板。

新的指导原则

预期的重大变更：这是在新的指导原则中最有意思并且是所有变更评估需要第一个考虑的一个准则：是否预期该变更会对产品的安全性和有效性造成重大影响？例如，一个变更的预期目的就是为了排除一个已知的风险或者造成已知的不良事件的原因，则这个变更很有可能会被认为属于对产品造成重大影响的变更，进而需要递交一个新的510(k)注册。这个问题是一个全新的问题，在1997版的指导原则以及法规中都没有提及。考虑到很多企业收到的客户抱怨部分是研发的原因，并且最终通过设计变更的措施进行解决，如果在本次修订的最终稿中本条款得已保留，可能会极大的增加新的510(k)的申请数量。

基于风险的评估：第二个原则为评估变更是否可能会对产品造成重大影响。FDA在新版（草案）引入了基于风险的评估途径。企业需要基于风险的评估做出初步的决定是否需要递交一个新的510(k)。如果初步决定根据风险评估不需要新的510(k)申请，还应通过常规的验证和确认。如果常规验证和确认活动出现意外的结果，则之前不需要新的510(k)的决定应被重新考虑。

非预期的后果：任何的变更都有可能带来非预期的结果。例如，对于材料的变更可能会影响到产品的性能。生产商在评估一个变更时还需要考虑这个变更可能带来的其他影响，以及这些影响是否会被认为属于重大变更。

风险管理：FDA在本次新版（草案）引入了风险管理的概念，并且特别地提到了，在进行风险评估的时候不仅仅只考虑到安全性还需要考虑到有效性，因为法规（807.81(a)(3)(i) )的要求是对于安全性和有效性的重大变更都需要递交新的510(k)。

同时发生的变更：如果同时发生多个变更，新版（草案）要求针对每一个变更必须有独立的完整的评估，以决定对这个变更是否需要递交新的510(k)。

合适的对比器械：生产商在进行基于风险的评估时，变更后的型号（版本）应当与最近一个获得510(k)的型号（版本）进行比较，而不是和上一个变更的型号（版本）进行比较，并且每一次变更时还要考虑自上一个510(k)的型号（版本）至今为止所有的变更的累积的影响。这一条原则在1997版中也有提及。

文件化的要求：本次新版（草案）中提出了更细致化的文件要求。并且在附录B中提供了两个举例。通过这两个例子，我们可以看到FDA要求对于每一个变更的评估需要详细的记录变更的描述，变更的原因，510(k)申请的历史（包括变更型号与510(k)型号的比对），检查表，措施的决定，支持性的文件。尤其对于检查表而言要对19个大项目以及所有小项目每一个逐一回答，并且yes or no的答案是不够的，还需要提供合理的理由和说明。

新的510(k)申请：当生产商决定要对一个已经有510(k)的产品变更重新递交一个申请的时候，新的申请应当包含自上次申请至今所有的变更内容。

实质等同的决定：即使生产商遵循新版（草案）的要求，FDA批准新的510K的依据仍然是变更后的产品与比对器械“实质等同”。

以上是新的指导原则的要点，明天我们将为您继续解读草案对于评估的要求和如果此次草案实施对于器械厂商的影响。

评估项目 

评估项目相对于1997版来说总体上还是3个方面的变更：

1. 标签，

2. 技术／工程／性能，

3.材料。

对于体外诊断产品，项目由原来的材料变更变为现在的技术／工程／性能（IVD）的变更。

对于每一个项目的评估小项目，新版草案提出了很多细节的变更。例如，对于适应症(Indicationsfor Use)的变更，新增的评估项目包括：使用环境，使用人群，使用频率和时长以及与其他器械，部件和附件的兼容性。此外，特别关注的一点是，适应症由通用的变为特定的，由于可能会潜在的影响使用人群，使用环境等，可能被认为是一个重大的变更。

在技术／工程／性能变更中，还引入了一个新的需要考量的因素，人因工程（HumanFactor），生产商应当考虑用户界面的变更可能会带来的潜在的风险。

新版草案对于医疗器械厂商的影响：

对于医疗器械厂商，新版草案有利也有弊。好的一方面是对于是否需要变更提出了更详细的澄清和充分的实例，，方便生产商能够更明确的判断是否需要对于变更递交一个510(k)。同时，还提供了文件的模板可以指导生产商的日常工作。但是，弊端也是显而易见的，包括明显的增加了生产商的日常工作，对于每一个变更要走完完整的评估流程，降低了需要新的510(k)的触发条件，增加510(k)的申请数量。此外，还有一些地方也待商榷或者需要进一步澄清，特别是对于风险的应用以及风险分析的结果与”重大变更“之间的相互关系。

无论这份文件的最终版本和目前的草案相差多少，我们建议生产商都应当提前做好准备。尤其将一些必要的评估环节，包括流程，项目，准则，人员，职责等固化到相关的程序文件中，以确保在发生变更时可以按照要求进行评估并做出正确的决定。

特别要提醒大家，510(k)申请批准并不是万事大吉，保证合规性才是持久战。