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一次性使用血液分离器具产品注册技术审查指导原则

 

一、前言

本指导原则旨在帮助和指导申请人/生产企业对一次性使用血液分离器具产品注册申报资料进行准备，以满足技术审评的基本要求。同时有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评，提高审评工作的质量和效率。

本指导原则是对一次性使用血液分离器具产品注册申报资料的一般要求，申请人/生产企业应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。生产企业还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。

本指导原则是对生产企业和审查人员的指导性文件, 但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行, 如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

二、适用范围

本指导原则适用于一次性使用血液分离器具产品注册申报资料的准备及产品技术审评的参考。

本指导原则适用的一次性使用血液分离器具产品主要是指与血细胞分离机、血细胞采集仪、血液自动分离机等有源设备配套使用，用于人体血液成分分离的无源医疗器械，包括：一次性使用机用采血器、一次性使用血液成分分离管路、一次性使用血浆分离器、一次性使用血细胞分离器、一次性使用血浆分离杯等。

本指导原则不适用于储存血液成分的器械（如：一次性使用塑料血袋、血浆收集袋、血小板储存袋）、血液成分病毒灭活的器械（如：一次性使用病毒灭活输血过滤器材）、用于血液净化的器械（如：膜型血浆分离器）、自体血液回输器械（如：自体血液回输系统耗材）。

三、注册申报资料要求

（一）产品技术资料

产品的技术资料应在分析国内外同类产品发展状况的基础上，系统阐述申报产品的研究、设计、开发过程和临床应用前研究，从技术层面说明申报产品的设计原理与设计依据、所申报产品与已上市产品的比较、工作原理、预期用途、申报产品原材料、产品的各部件的结构与功能的技术特征描述、原材料控制、生产工艺控制及验证、产品性能指标及制订依据、产品包装验证、产品灭菌验证、产品有效期验证等。应制订目录，并建议根据不同的专题分册提交。至少应包含如下内容但不局限于此：

1.产品描述

产品描述应准确、完整，至少应包括申报产品名称、各部件名称及数目、所用原材料（一一列明，并使用国际通用规范化学名称）、结构（相应图示）、尺寸、预期用途（明确预期分离的目标血液成分）、预期使用的机构（血浆站、血站或其他机构）、配合使用的有源器械品牌及型号、技术性能指标、规格型号划分的依据以及是否符合国家标准、行业标准及国际标准。

2.与已上市产品的比较

申请人应综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。描述本次申报器械与已上市同类器械的相似点和不同点，建议以列表方式表述，比较的项目应包括产品名称、结构组成、工作原理、预期用途、原材料、生产工艺、灭菌方式、性能指标、有效期、已上市国家或地区等。包括本企业已上市同类产品或其他企业已上市同类产品。

3.产品工作原理

申请人应详细阐明申报器械分离血液成分的工作机理，描述产品分离血液成分的过程，建议配以图示说明产品在分离血液成分过程中的优势。对支持该分离原理的国内外研究文献进行综述，并提交具体支持该分离原理的科学文献。阐明是否已有应用相同血液成分分离原理的产品在境内外上市。

4.原材料控制

原材料特性是产品最终质量控制的重要因素。申请人应提交原材料的物理特性、化学特性、生物学评价资料及材料在生产加工中可能产生或残留引起机体反应的有毒物质的相关研究报告。具体生物学评价项目及评价方法建议依照GB/T 16886系列标准进行，应考虑材料的血液相容性。

应一一列明产品各部件所对应全部原材料（包括产品标签粘贴剂）的化学名称、商品名/材料代号、CAS号、化学结构式/分子式、分子量及分子量分布、供应商名称、符合的标准等基本信息，建议以列表的形式提供。

说明原材料的选择依据及来源。原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，需提供原材料生产厂家的资质证明及外购协议。提交原材料符合相应标准的全性能验证报告。

对于首次应用于医疗器械的新材料，应提供该材料适合用于人体预期使用部位、预期使用方式的相关研究资料。

    5.生产工艺

提交产品的生产工艺管理控制文件，详细说明产品的生产工艺和步骤，列出工艺图表。提交生产工艺过程中控制和验证文件，确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能的影响。

6.产品性能指标

申请人应明确与血液分离相关的全部技术性能要求，对制定的技术指标、试验方法及所执行的标准进行详细描述，建议提交相关的研究资料，阐明性能指标制定的必要性和科学性。

生物学评价按照GB/T 16886.1、GB/T 16886.4进行。产品接触时间是该产品与人体的最大累积作用时间。

应考虑的技术指标主要包括：外观、尺寸、容量、耐压、泄漏、泵管弹性、膜的孔径、过滤性能、微粒污染、摩擦热量、噪音、血液残留、通气性、阻血性、适配性、溶出物、生物性能（无菌、热原、内毒素、细胞毒性、皮内刺激、致敏、全身毒性、血液学、血栓形成、凝血、血小板、补体激活）、粘合剂的溶出、添加剂的溶出、灭菌残留物、拟预期分离的血液成分的质量控制指标。

含特殊组件的产品，如：去白细胞滤器需同时满足行业标准的相关要求（如：残留白细胞数、游离血红蛋白、红细胞/血小板回收率等），献血前采样装置应至少制定容量、平均流速、防回流、无菌采样设计等指标。

与配套使用的有源器械和/或储存血液成分的器械联合使用，按规定的操作规程进行血液成分分离后，血液成分的质量控制指标应至少符合卫生计生部门对血液成分的要求，如GB 18469对血液成分的质量控制要求。浓缩红细胞的质量控制指标至少包括：外观、容量、血细胞比容、血红蛋白含量、储存期末溶血率、无菌试验；单采血小板的质量控制指标至少包括：外观、容量、储存期末pH值、血小板含量、白细胞混入量、红细胞混入量、无菌试验；单采新鲜冰冻血浆的质量控制指标至少包括：外观、容量、血浆蛋白含量、Ⅷ因子含量、无菌试验；单采粒细胞的质量控制指标至少包括：外观、容量、中性粒细胞含量、红细胞混入量、无菌试验等。

7.产品包装

产品包装验证可依据有关国内、国际标准进行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM D-4169等），提交产品的包装验证报告。包装材料的选择应至少考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；包装材料的毒理学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适合性。

8.产品灭菌

提交产品灭菌方法的选择依据及验证报告。器械的灭菌应通过GB 18278、GB 18279或GB 18280确认并进行常规控制，无菌保证水平应保证（SAL）达到1×10^－6。灭菌过程的选择应至少考虑以下因素：产品与灭菌过程的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性。

9.产品货架有效期

产品货架有效期包括产品有效期和包装有效期。产品有效期验证可采用加速老化或实时老化的研究，实时老化的研究是唯一能够反映产品在规定储存条件下实际稳定性要求的方法。

对于包装的有效期验证，建议申请人提交最终成品包装的初始完整性和维持完整性的检测结果。在进行加速老化试验研究时应注意：产品选择的环境条件的老化机制应与在实时正常使用环境老化条件下真实发生产品老化的机制一致。

（二）产品的风险管理资料

按照行业标准YY 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的要求，申请人应对产品生命周期全过程实施风险管理，提交完整的风险管理报告。

本指导原则给出了已明确的一次性使用血液分离器具产品使用过程中的若干风险，如下所示：

1.产品设计不合理、使用生物不相容材料、与配套器械不具有良好适配性等导致分离出的血液成分不符合医疗卫生机构使用标准；

2.使用生物不相容材料、灭菌不符合要求、包装损坏造成生物污染等导致捐献者血液成分回输血后的不良反应（如：发热、过敏、败血症等）或者毒副作用。

3.使用生物不相容材料导致溶血；

4.凝血；

5.血栓形成；

6.红细胞破坏、补体激活、蛋白质变性；

7.组件匹配不适当及操作不当导致静脉系统与大气相通，发生气泡栓塞；

8.管路连接错误；

9.分离过程中泄漏，对于捐献者或操作者有感染疾病的风险；

10.分离过程中泄漏，导致血液流失；

11.污染组件处理不当造成生物污染及交叉感染；

12.不当操作使产品暴露在高于标示的压力中，导致泄漏。

产品过敏反应，如：镍过敏。

本指导原则中列出的风险并不意味着已涵盖该类产品的所有风险，申请人有责任对所申报产品进行充分完整的风险分析，识别拟申报产品特有的所有风险，说明风险分析的方法，并对识别的所有风险提出具体的降低风险措施及依据的标准。降低所申报产品的风险应依据YY 0316要求依次从设计、防护措施、说明书、标签等方面进行考虑。申请人可通过产品设计控制、产品原材料选择、产品技术性能指标的制定、临床试验、正确的标签标识、灭菌等多项措施以降低风险至可接受水平，但不局限于以上所述。

（三）产品的标准

申请人应根据产品的技术特征和临床使用情况来确定产品安全有效、质量可控的技术要求与实验方法，技术指标应不低于相关的国家标准或行业标准，对企业在说明书中标示的技术参数和功能，应在注册产品标准中予以规定。

注册产品标准应至少包括以下内容：

1.产品各组成部件及所用原材料，产品结构图示、详细的规格尺寸；

2.列明每一规格型号，并阐明各规格型号之间的区别和划分依据；

3.产品性能指标及试验方法，产品灭菌方法、有效期，产品包装、标志、运输和储存要求等。

应注意热原与细菌内毒素的要求不应混淆。

标准编制说明包括下列内容：产品概述、主要技术条款确定的依据和方法学的依据、管理类别确定的依据、引用或参照的相关标准和资料、其他需要说明的内容。

（四）产品的注册检测

所检测型号产品应当是本注册单元内能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品。

应根据所申报产品的特点，从影响产品安全性、有效性的材料因素、生产加工因素、技术指标因素方面阐述产品的典型性。

（五）临床试验

对需要进行临床试验的产品，应按照《医疗器械临床试验规定》提交临床试验方案、临床试验报告、分中心小结、统计分析总报告等。临床试验时应注意如下几方面：

1.试验设计

建议申请人采用平行对照、前瞻、随机性研究设计，将拟申报器械与已获准上市同类器械进行对比。同时申请人应说明所采用的比较方法（如优效性检验、非劣效性检验、等效性检验）选择的依据。

若申请人采用其他试验设计，如目标值法的单组设计等，应对设计的科学性进行充分论证。

2.样本量的论证

试验例数应具有统计学意义，对样本量计算的方法和所选择参数进行论证。

对各临床试验中心的入选受试者进行分组时，应尽可能基于重要的非试验因素进行分层随机化。

入选人群的指征，如血浆捐献者的选择标准应符合卫生部门相关规定。

3.统计分析方法

应在方案中明确写出将要采用的统计分析方法。建议所有统计分析均应在ITT（意向性治疗）分析集进行，对于未能观察到安全性或有效性终点的受试者，必须进行灵敏度分析，并按照失败或者无效计算。

4.试验品信息

应具体说明临床试验样品的详细信息：产品名称、规格型号、批号、使用方法、配套使用器械相关信息，对照品的详细信息（产品名称、生产厂家、产品材料、工作原理、预期用途、使用方法、规格型号、批号、医疗器械注册证号等）。

5.试验方法

进行血液分离的每一个步骤均要建立标准的作业程序（应当符合相关法规的规定），并纳入产品使用说明书中，以保持临床试验时操作与实际临床使用操作的一致性。

应有详细的操作方法、技术参数的设定和依据、观察指标的选择和依据、取样时间与方式的程序和依据、使用相关的药物的说明、副反应及处理预案、结束时的处理程序。

在正式开始临床试验前，应有对所有参与人员的培训计划和实施记录。根据培训确定操作规程。

试验全过程应有实时记录，记录内容应准确详尽。

对不适用的相关规定应进行说明。

6.安全性评价

为评估器械的安全性，建议申请人提交使用该器械时观察到的所有不良事件和受试者在随访期间的相关情况的评价，直到受试者退出临床研究。

实验室指标：报告实验室指标受试前正常、受试后异常的例数及所占比例，并进行组间比较。

观察指标应包括：受试者生命体征、血常规、血生化指标（肝功能、肾功能、溶血试验、出/凝血时间等）、发热反应、过敏反应等。

7.有效性评价

在制定有效性评价指标时，应充分考虑产品与配套器械的功能相适用，保证采集的血液成分满足高质量要求。评价指标应至少包括：

血液成分符合GB18469《全血及成分血质量要求》的要求；分离系统的连接牢固性和密合性等物理性能、使用性能指标；与配套血液成分分离机（有源器械）的适配性；与其他配套使用无源器械的适配性。

8.其他

报告不良事件发生例数及所占比例，并进行组间比较。同时，详细描述各组病例出现的全部不良事件的具体临床表现、程度及其与所使用的研究产品的关系。

申请人应提交相关的数据报告表，至少包括受试者的相关信息列表、所有试验数据的报告表、被剔除的数据列表及原因。

（六）产品质量跟踪报告（上市后不良事件监测报告）

首次注册的进口产品，应提交该产品在境外上市后的不良事件监测报告及不良事件分析报告。

重新注册的产品，应提交该产品在境外及我国上市后的不良事件监测报告。

不良事件监测报告应至少说明所申报产品上市后的使用数量、不良事件的具体描述（若有）、不良事件的具体分析（若适用）。

（七）产品说明书、标签和包装标识

产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（国家食品药品监督管理局令第10号）的要求，进口产品说明书中内容首先应忠实于原文，提交完整版的原文说明书中文翻译件。

1.产品标签及包装标识

（1）产品名称，外包装中有产品目录及数量的描述；

（2）产品规格型号；

（3）生产批号；

（4）有效期；

（5）灭菌方式；

（6）无菌和无热原的声明；

（7）一次性使用的说明；

（8）关于儿童或特定人群禁止使用或使用方法的警示及说明；

（9）应有“使用前请阅读使用说明书”的文字说明。

（10）关于使用后处理及贮存的警示及说明。

2.产品说明书

（1）产品名称（商品名称，如有）；

（2）产品的通用描述，包括产品特有的特征，产品规格型号或生产厂器件识别代码。明确产品的适用范围，包括适应证、禁忌症、注意事项，并与临床研究结果和报告保持一致；

（3）产品有效期限；

（4）针对产品特点的特殊注意事项与警示信息，如：必须标注配套使用产品的信息、包装破损禁止使用;

（5）可能发生的不良反应与处理方法；

（6）无菌及无热原的声明，灭菌方式；

（7）一次性使用的声明；

（8）产品的性能参数；  

（9）产品使用流程图，包括用品准备、操作准备、操作过程、后处理，及异常情况处理等；

（10）明确标示“产品使用后应按《医疗废物管理条例》的规定进行处理” ；

（11）说明书中明确标示“产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求”或类似的警示性语言。

3.应提交标签、单包装、零售包装的印刷版示意图。

四、参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第276号）

2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第16号）

3.《医疗器械临床试验规定》（国家食品药品监督管理局令第5号）

4.《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（国家食品药品监督管理局令第10号）

5.Guidance for Industry:Recommendations for Collecting Red Blood Celles by Automated Apheresis Methods；January 2001 ,CBER  US FDA

6.Guidance for Industry and FDA Staff:Class II Special Controls Guidance Docunment:Automated Blood Cell Separator Device Operating by Centrifugal or Filtration Separation Principle；November 2007 ,CBER  US FDA