【CMDE】镍钛合金紫杉醇洗脱血管支架审评报告公开
医疗器械产品注册技术审评报告
产品英文(原文)名称:ELUVIATM OVER-THE-WIRE Drug-Eluting Vascular Stent System
申请人名称 :Boston Scientific Corporation 波士顿科学公司
国家药品监督管理局
医疗器械技术审评中心
基本信息
Boston Scientific Corporation (波士顿科学公司)
300 Boston Scientific Way, Marlborough, MA 01752, USA
Ballybrit Business Park, Galway, Ireland
中国(上海)自由贸易试验区日京路68号生产楼第二层A部位
产品审评摘要
该产品由药物洗脱支架和输送系统组成。支架是由镍钛 诺合金经激光切割而成,支架近端和远端带有不透射线钽标 记;支架上涂层分为两层,底漆和药物基质层。底漆由聚(甲 基丙烯酸正丁酯)(PBMA)组成,药物基质层中药物为紫杉 醇,剂量密度 0.167 mg/mm2,聚合物为偏二氟乙烯和六氟丙 烯(PVDF-HFP)共聚物。产品环氧乙烷灭菌,一次性使用。
该产品用于治疗原发股浅动脉(SFA)和/或腘动脉近端 有症状的原位或再狭窄病变,以扩张血管直径,参考血管直 径(RVD)范围为4.0-6.0 mm。
表1镍钛合金紫杉醇洗脱血管支架型号规格
镍钛合金紫杉醇洗脱血管支架是由支架系统和药物涂 层(包含于聚合物基质中的紫杉醇配方)组成。支架是由镍 钛合金(镍钛诺)组成的激光切割自扩张支架,支架近端和 远端上的不透射线钽标记可提高支架的可视性,从而有助于 支架准确放置。输送系统为三轴设计:外轴固定支架输送系 统,中轴保护并约束支架,内轴提供导丝内腔。支架含有药 物/聚合物涂层,内层为可提高外层粘附性的聚合物(PBMA);外层为由紫杉醇和PVDF-HFP聚合物载体组成。当支架在血管 内展开后,对血管内腔产生的径向力使支架植入区域内保持 血管通畅;紫杉醇药物抑制内膜增生并预期降低支架内再狭 窄的发生率。
1.产品技术要求研究 技术要求研究项目如表 2 所示。
表 2 技术要求研究摘要
产品性能评价包括支架弯曲,轴向、轴向和扭曲、脉动 等疲劳性能,涂层完整性,MRI 兼容性,支架展开精确度, 输送系统抗拉强度,药物含量,药物含量均匀度,药物鉴别, 药物释放,药物体内外释放相关性等。结果表明产品符合设 计输入的要求。
该产品由支架和输送系统组成,其中支架为植入器械, 与循环血液长期接触;输送系统为外部接入器械,与循环血 液短期接触。申请人依据 GB/T16886 系列标准对支架和输送 系统进行生物相容性评价。结果表明产品的生物相容性风险 可接受。具体评价项目详见表 3。
表 3 生物相容性评价项目表
该产品采用环氧乙烷灭菌,无菌状态提供。申请人提供 了灭菌确认报告,证明无菌保证水平为 10-6。
该产品货架有效期为两年。申请人提供了货架有效期验 证报告,器械验证实验为以 25℃为基准的加速老化研究,药 物相关验证为 25℃±2℃/60%RH±5%RH 和 40℃±2℃/75%RH ±5%RH 长期稳定性研究,支持货架有效期 2 年。
申请人开展了猪模型的动物实验以验证药物释放,产品 安全性和使用性能的研究,这些试验包括两项评估药代动力 学的研究,在动物体内评估单个支架,重叠支架对血管的反 应,及药物剂量选择三项研究;一项以验证支架及输送系统 达到产品所有性能和使用需求的研究。动物实验结果表明, 产品达到预期设计要求。
申请人按照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导 原则》(2018 年第 13 号)提交了如下主要的境外临床试验数 据:
1.研究设计 IMPERIAL 临床试验是一项前瞻性、全球多中心、单盲、 2:1 (ELUVIA vs Zilver PTX)、非劣效性随机对照临床试验 (RCT),以评价 ELUVIA 支架在治疗患有股腘动脉病变患者 中的有效性和安全性。在包括北美、欧洲、日本及新西兰在 内的 65 家研究中心共入组了 465 例病人(研究器械 ELUVIA 支架组 309 人,对照器械 Zilver PTX 组 156 人)。随访节点 分别为术后 1、6、12、24、36、48 和 60 个月。该项临床试 验的主要安全性终点为评价包括术后 1 个月内的全因死亡、 12 个月内靶肢体重症截肢和靶病变血运重建(TLR)的主要 不良事件(MAE),旨在显示 ELUVIA 组无 MAE 的患者比率非 劣于 Zilver PTX 组;主要有效性终点则为由血管多普勒超 声(DUS)中心实验室判定的术后 12 个月时的初始血管通畅 率,旨在显示 ELUVIA 组术后 12 个月时的初始血管通畅率非 劣于对照组。次要终点包括技术成功率、手术成功率、以及 6、12、24 及 60 个月时由 DUS 判定的初始血管通畅率等。
术后 12 个月时,ELUVIA 组的初始血管通畅率为 86.8%, 非劣效于 Zilver PTX 组的 81.5%,达到该临床试验的主要有 效性终点;12 个月内无 MAE 发生的患者比率在 ELUVIA 组和 Zilver PTX 组分别为 94.9%和 91%,达到该临床试验的主要 安全性终点。
此外,根据中心实验室评价,该试验中研究器械组和对 照组技术成功率(定义为能够通过并扩张靶病变,达到血管 造影下残余狭窄程度不超过 30%)和手术成功率(定义为技术 成功并且在术后 24 小时内无 MAE)均为 100%。
24 个月时,ELUVIA 组和 Zilver PTX 组的初始通畅率分 别为 74.7%和 72.1%,辅助初始通畅率分别为 88.5%和 91.1%, 两组间均无统计学差异。临床症状驱动的 TLR 率在 ELUVIA 组和 Zilver PTX 组分别为 12.7%和 20.1%。支架 2 年长期随 访的结果支持其有效性和安全性。
IMPERIAL 临床试验同时还包括了一项单组、非盲的针对 长病变(LL)的临床试验亚组研究。研究供纳入了 50 名植 入 ELUVIA 支架的患者,主要研究终点为术后 12 个月时的初 始血管通畅率,以 Innova 长支架的既往数据作为目标值(60%) 而进行比较的临床试验结果显示:12 个月时初始血管通畅率 为 86.4%,高于 60%的目标值,该试验达到其设计有效性终 点,且与 RCT 中 ELUVIA 组的安全性终点 12 个月无 MAE 发生率(94.9%)相似,长病变患者临床试验亚组达到了 93.5% (43/46)的无 MAE 率。
MAJESTIC 临床试验为一项前瞻性、单臂、多中心的临床 研究,在欧洲、澳大利亚和新西兰的 14 个中心共入组了 57 例受试者。主要有效性终点为由血管多普勒超声(DUS)中 心实验室判定的 9 个月初始血管通畅率;安全性终点为复合 主要不良事件,包括由临床事件委员会裁定的术后 1 个月内 的全死因死亡、12 个月内的靶肢体重症截肢和靶病变血运重 建。
9 个月时初始血管通畅率 94.4%,主要不良事件发生率 为 3.6%。12 个月时复合主要不良事件发生率为 3.8%;未出 现支架断裂,无重大截肢事件的发生,病人临床症状明显改 善,平均踝肱指数(ABI)从基线时 0.73±0.22 改善至 12 个 月时的 1.02±0.20。
经 Kaplan–Meier 分析,24 个月时的初始血管通畅率为 83.5%,且 90.6%的受试者仍保持临床上的改善;36 个月时 免于靶病变血运重建的受试者达 85.3%,并且无支架断裂和 重大截肢事件。
提供了该产品 IMPERIAL 临床研究日本人群亚组分析, 以及台湾、新加坡的临床数据分析等资料作为境内外人群差 异对产品安全有效性无影响的证据。临床证据支持产品受益大于风险。
参照《YY/T0316-2016 医疗器械风险管理对医疗器械的 应用》,对该产品进行风险分析。对目前已知及可预测风险 采取了风险控制措施,经综合评价,在目前认知水平下,认 为该产品带来的获益/受益大于风险。为保证用械安全,需 在说明书中提示以下信息:
(1)所提供的产品已采用环氧乙烷(EO)灭菌处理。如 无菌包装破损,请勿使用。如发现破损,请致电 Boston Scientific Corporation 客服代表。
(2)仅限一次性使用。切勿重复使用、重复加工或重 复灭菌。重复使用、重复加工或重复灭菌可能会损坏产品的 结构完整性和/或导致产品故障,从而使患者受伤、患病或 死亡。重复使用、重复加工或重复灭菌还可能造成产品污染 和/或引起患者感染或交叉感染(包括但不限于将传染性疾病从一名患者传染到另一名患者)。产品污染可能会导致患 者受伤、患病或死亡。
(3)用完后,请根据医院、行政和/或当地政府的相关 规定弃置该产品和包装。
(4)在使用之前,请仔细阅读全部说明。请遵守说明 中提到的所有警告和注意事项。否则可能导致患者出现并发 症。
(1)只有接受过相应培训且熟悉通常与股浅动脉和/或 腘动脉近端介入术相关的原理、临床应用、并发症、副作用 和危险的医生方可使用本产品。
(2)请勿在包装上标明的失效日期后使用。使用前参 阅“包装方式”部分。
(3)跨越血管分叉或分支的支架置入可影响以后的诊 断或治疗性操作。
(5)支架部分置入后,不可使用支架输送系统“重新收 拢”或“重新约束”。
(6)与任何类型的血管内植入物一样,继发于支架污 染的感染可能导致血栓、假性动脉瘤或破裂进邻近器官或腹 膜后腔。
(8)本产品不可用于有未经治疗的出血性疾病患者或 无法接受抗凝治疗或抗血小板聚集治疗的患者。
(9)已知对紫杉醇(或结构类似的化合物)、聚合物或 其单独成分(见以下部分的详细信息:“引物共聚物和药物基 质共聚物载体”部分)、镍或钽过敏的人群可能会对本植入物 产生过敏反应。
(10)如果包装袋标签上的温度接触指示点变为红色则 请勿使用,这表明支架扩张性可能已受到破坏。
(11)如果包装袋标签上的温度接触指示点缺失,请勿 使用。
该产品禁忌用于任何经皮腔内血管成形术 (PTA) 的禁 忌情况。
综合评价意见
本申报产品属于医疗器械优先审批项目,编号 20180032。申请人的注册资料符合现行要求,依据《医疗器械监督管理 条例》(国务院令第 680 号)、《医疗器械注册管理办法》(国 家食品药品监督管理总局令 2014 年第 4 号)等相关医疗器 械法规与配套规章,经系统评价后,建议准予注册。