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原创：罗威 唐静波
企业负责人
《医疗器械生产质量管理规范》
第六条 企业负责人是医疗器械产品质量的主要责任人，应当履行以下职责：
（一）组织制定企业的质量方针和质量目标；
（二）确保质量管理体系有效运行所需的人力资源、基础设施和工作环境等；
（三）组织实施管理评审，定期对质量管理体系运行情况进行评估，并持续改进；
（四）按照法律、法规和规章的要求组织生产。
Q: 谁是企业负责人？企业的法定代表人？总经理？
A: 实际总体管理企业的人，但是”法定代表人”逃不脱管理责任。
管理者代表
《医疗器械生产质量管理规范》第六条
第七条 企业负责人应当确定一名管理者代表。管理者代表负责建立、实施并保持质量管理体系，报告质量管理体系的运行情况和改进需求，提高员工满足法规、规章和顾客要求的意识。
Ø2018年第96号 国家药品监督管理局关于发布医疗器械生产企业管理者代表管理指南的通告
Ø粤食药监法〔2010〕79号 广东省食品药品监督管理局关于医疗器械企业管理者代表的管理办法
质量方针与质量目标
•目标管理(Management by Objectives，MBO)源于美国管理学家彼得·德鲁克，他在1954年出版的《管理的实践》一书中，首先提出了“目标管理和自我控制的主张”。
组织机构与职责（示意）
•人的知识、经验固然重要，但这些并不必然带来好的结果，尤其是复杂的产品以及其对应的复杂创造系统，如果不能很好地结构化这些知识、经验并有效地控制其在复杂系统中发挥应有的作用，而完全依赖个体的主观能动性来发挥作用，最终的结果必然是一个个才华横溢的个体天天抱怨无穷无尽永远解决不完的问题，而无法面向未来去做更具创造性的事情。这不是专业的问题，这是管理的问题。
生产、检验的空间需要多大？
•《医疗器械生产质量管理规范》
•第十三条 厂房与设施应当根据所生产产品的特性、工艺流程及相应的洁净级别要求合理设计、布局和使用。生产环境应当整洁、符合产品质量需要及相关技术标准的要求。产品有特殊要求的，应当确保厂房的外部环境不能对产品质量产生影响，必要时应当进行验证。
•第十六条 生产区应当有足够的空间，并与其产品生产规模、品种相适应。
•第十八条 企业应当配备与产品生产规模、品种、检验要求相适应的检验场所和设施。
未雨绸缪；产能；有源、无源、IVD因产品而异；洁净车间的各功能间；工艺路线等。
处理不妥善，容易引发真实性的怀疑！
设备的使用记录
•《规范》
•第二十条 生产设备的设计、选型、安装、维修和维护必须符合预定用途，便于操作、清洁和维护。生产设备应当有明显的状态标识，防止非预期使用。
企业应当建立生产设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。
•第二十二条 企业应当建立检验仪器和设备的使用记录，记录内容包括使用、校准、维护和维修等情况。
批记录 形成交叉验证的机制。不可相互替代。记录应在产品维度可追溯。
计量器具满足使用要求
仅外校证书不够，对照使用要求做计量确认。
•第二十三条 企业应当配备适当的计量器具。计量器具的量程和精度应当满足使用要求，标明其校准有效期，并保存相应记录。
洁净车间的压差
Ø《试剂-附录》
2.2.3 应当根据体外诊断试剂的生产过程控制，确定在相应级别的洁净室（区）内进行生产的过程，避免生产中的污染。空气洁净级别不同的洁净室（区）之间的静压差应当大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕，并应当有指示压差的装置。相同级别洁净室间的压差梯度应当合理。
Ø《无菌-附录》
2.2.2 应当根据所生产的无菌医疗器械的质量要求，确定在相应级别洁净室（区）内进行生产的过程，避免生产中的污染。空气洁净级别不同的洁净室（区）之间的静压差应大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。必要时，相同洁净级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。
Ø《植入-附录》
2.2.2 应当根据所生产的植入性无菌医疗器械的质量要求，确定在相应级别洁净室（区）内进行生产的过程，避免生产中的污染。空气洁净级别不同的洁净室（区）之间的静压差应大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。必要时，相同洁净级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。
车间投入使用前：
压力平衡调试，验证。手动阀、自动阀等。
使用中：
门常闭。
尤其对外的10Pa压差，更衣室两侧门互锁机制，至少是文件规范。硬件互锁控制是锦上添花，但越来越被要求具备。
制造活动的总体认知
纯执行的活动，一切都设计好了。设计部门，设计转换部门。
工艺怎么写的就怎么做，怎么做的就怎么记。
如果走不下去，反馈给设计团队改好文件后再继续。
如未记录，则未发生！
如何保证符合产品技术要求？
第四十五条 企业应当按照建立的质量管理体系进行生产，以保证产品符合强制性标准和经注册或者备案的产品技术要求。
《产品技术要求落地分析报告》
1.……由电路设计、机构设计、物料参数保证，制造端不用每台/批产品例行检验。
典型案例：EMC。
2. ……由来料检验时，查验供应商的出厂检验报告。
典型案例：器械厂商自己没条件测，也没必要配备。
3. ……由来料时检验。
典型案例：来料时可测，成品状态测不着。
4. 成品检验。
关键工序、特殊过程是怎么定出来的？
第四十六条 企业应当编制生产工艺规程、作业指导书等，明确关键工序和特殊过程。
关键工序：指对产品质量起决定性作用的工序。
特殊过程：指通过检验和试验难以准确评定其质量的过程。
关键工序：经验法？PFMEA？
典型的特殊过程，焊接、粘接、清洗、灭菌 等。
哪些零、部件要追溯？
第五十三条 企业应当建立产品的可追溯性程序，规定产品追溯范围、程度、标识和必要的记录。
物料，确定哪些要追溯并动态管理……
A类：全部？
B类：全部？
C类：不用？
标签类、产品说明书、安装/维修手册 ，不可遗忘。
标签、说明书的合规
第五十四条 产品的说明书、标签应当符合相关法律法规及标准要求。
问题高发区：新产品注册审评、产品监督抽检、飞行检查 、召回等。
设计环节：
《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）》
各类通标、专标，标示、警示等信息。
制造环节：
空白标签纸；委外预制半成品标签；委外制作完整的标签。
检验仪器设备坏了，如何处理？
第五十七条 检验仪器和设备的管理使用应当符合以下要求：
（三）发现检验仪器和设备不符合要求时，应当对以往检验结果进行评价，并保存验证记录；
设备的处理：
维修->设备验证->验收再投入使用。或直接报废。
检验结果的回溯：
找出上一次有证据证明设备是正常的那个时间点；两个时间点之间的检验结果，对应的物料/产品重新评估，或需要重新检验。
（非产品）软件确认
第四十九条 ……
生产过程中采用的计算机软件对产品质量有影响的，应当进行验证或者确认。
第五十七条 检验仪器和设备的管理使用应当符合以下要求：
……
（四）对用于检验的计算机软件，应当确认。
其他的，采购SRM？文档DCM？。都需要！
除非能证明是纯纸质管理。
成品检验、产品放行
• 第五十九条 每批（台）产品均应当有检验记录，并满足可追溯的要求。检验记录应当包括进货检验、过程检验和成品检验的检验记录、检验报告或者证书等。
• 第六十条 企业应当规定产品放行程序、条件和放行批准要求。放行的产品应当附有合格证明。
成品检验通过是产品放行的前提条件之一。
过程所有状态的物料/产品检验合格，所有过程的偏差都处理完毕？
广东注册人制度试点：生产放行、上市放行。
•(一)生产放行：是指受托人通过审核医疗器械生产批次的生产过程记录及质量检验记录，证实已按照《医疗器械生产质量管理规范》及其附录和双方确定的技术文件要求完成生产，并已完全符合双方规定的关于原材料、中间过程控制以及最终产品进货、过程、成品检验要求，经受托人确认产品已符合《医疗器械生产质量管理规范》及其附录和双方约定的验收标准，可以放行交付注册人。
•(二)上市放行：是指由注册人对受托生产放行的产品全过程记录进行审核，上市放行前至少应当符合以下条件：完成所有规定的工艺流程；规定的批生产记录完整齐全；所有规定的进货、过程、成品检验、验证等质量控制记录完整齐全，结果符合规定要求，检验/试验/验证/确认人员及其审核、授权批准人员均已按规定签发记录；产品实现全过程，特别是采购、生产等过程中的不合格、返工、返修、降级使用、紧急放行等特殊情况已经按规定处理完毕；产品说明书、标签及其版本符合规定要求；经授权的放行人员已按规定签发产品放行单，批准上市放行。
留样，哪些需要留，留多少？
第六十一条 企业应当根据产品和工艺特点制定留样管理规定，按规定进行留样，并保持留样观察记录。
哪些需要？容易消逝的产品。试剂、很多无源产品 等。
维度：原材料，成品，产品说明书和标签。
留样的原因：
研究工作未完成，如：试剂的实时稳定性。
成品，用于自证清白。一般至少是3倍的全性能检验量。3倍怎么来的？
物料，看具体质量问题对供应商的策略，可能用于后续洽谈/索赔。
不合格品与纠正预防，上市后监督
不合格品与过程偏离
• 第六十七条 企业应当建立不合格品控制程序，规定不合格品控制的部门和人员的职责与权限。
• 第六十八条 企业应当对不合格品进行标识、记录、隔离、评审，根据评审结果，对不合格品采取相应的处置措施。
• 第六十九条 在产品销售后发现产品不合格时，企业应当及时采取相应措施，如召回、销毁等。
• 第七十条 不合格品可以返工的，企业应当编制返工控制文件。返工控制文件包括作业指导书、重新检验和重新验证等内容。不能返工的，应当建立相关处置制度。
哪些是不合格品？哪些是过程偏离（不一定产生不合格品）？
•来料检验标准：长度5.0±1.0mm。实测：6.2mm。
•成品检验的接收准则：声强度50dB±5dB，实测：64dB。
•工艺文件要求：绕线圈的作业，绕4-6圈。实际绕了7圈。
•工艺文件要求：电批打紧螺丝作业，电批扭力设定为2档。实际设为3档，后做了打紧。 • •过程偏离，不一定导致不合格品发生。
不合格品与纠正预防
•遇到不合格品的情况，一定要提纠正预防流程吗？
•“企业应当对不合格品进行标识、记录、隔离、评审，根据评审结果，对不合格品采取相应的处置措施。”答案是：不一定。
•什么样的需要走纠正预防？（业界难题！！）
•直接违反法规或强制标准的？往往需要召回。如，器械主标签的注册证号错误。DR维修后，漏电流测试超标，但判定为产品合格，已交付给客户使用，事后发现。
•符合预先定义的趋势性/批次性问题
•企业管理层认为需要开展的，等。
纠正预防，召回
•第七十四条 企业应当建立纠正措施程序，确定产生问题的原因，采取有效措施，防止相关问题再次发生。
应当建立预防措施程序，确定潜在问题的原因，采取有效措施，防止问题发生。
•第七十五条 对于存在安全隐患的医疗器械，企业应当按照有关法规要求采取召回等措施，并按规定向有关部门报告。
纠正预防做成什么样是有效的？
•美国FDA指南中国化……
•《浙江省医疗器械生产企业现场检查整改资料撰写要求》，2019年6月
二、整改资料的技术要求
（一）整改报告正文部分
（二）附件部分
整改报告正文部分
•1、缺陷的描述
•（1）企业需改正的缺陷不仅仅是检查报告中缺陷条款的内容，还应包括现场检查报告其他部分涉及的缺陷内容，如总体评价、需要说明的问题中涉及的缺陷等。
•（2）应对检查报告中涉及的每项缺陷进行详细的文字表达，包括发生的时间、地点、具体情节及相关人员等。
•2、原因分析
•（1）应对涉及的缺陷逐条进行原因分析。原因分析不应停留在引发缺陷的表面现象，应找到缺陷发生的根本原因。
•（2）对发生的缺陷至少应从以下方面进行分析：
•涉及软件的，应分析是否制订了相应的文件；相应的文件的内容是否完善、合理；相应的文件是否已经过了培训；员工是否按照相应的文件进行了操作；质量管理部门是否进行了有效的监督。
•涉及硬件的，应主要从设计选型、施工安装、日常维护等因素进行原因分析，包括支持该硬件的文件系统。
•涉及人员的，应分析是否配备了足够的人员；相关人员的能力是否胜任该岗位的需要；相关人员是否受到了应有培训；培训的内容是否已被掌握。
•（3）根据原因分析的结果进而确定该缺陷是由于系统原因造成还是偶然发生的个例。
•3、风险评估
•（1）应对涉及的缺陷逐条进行全面的风险评估，评估至少应包括以下内容：
•该缺陷带来的直接后果；
•该缺陷可能发生频率的高低；
•该缺陷涉及的范围，是否涉及本次检查范围外的产品；
•该缺陷是否对产品质量产生直接的不良影响；
•该缺陷是否对产品质量存在潜在的风险；
•风险的高低程度。
•（2）风险评估结果认为存在的缺陷对已经生产或上市的产品产生质量风险的，企业应明确是否需要采取进一步的产品控制措施，包括拒绝放行、停止销售、召回、销毁等。
•4、（拟）采取的整改措施
•（1）（拟）采取的整改措施应包括纠正措施和预防措施。
•（2）纠正措施
•企业应根据原因分析及风险评估的结果，针对缺陷产生的根本原因，在企业内部进行全面排查，举一反三，分析关联性环节是否存在同样问题，如考虑相邻批次、其他车间相同工序等，提出对缺陷采取的修正行动或拟采取的纠正行动。
•（3）预防措施
•对有可能再次发生的缺陷应提出明确的预防措施，以防止此类缺陷的再次发生。
•5、（拟）采取的整改措施应明确相关的责任部门和责任人，并明确完成时间。
整改报告的附件
•（二）附件部分
•企业应在附件提供整改报告中所采取的产品控制措施和整改措施的证明性材料，材料至少应包括以下内容。
• 1、风险评估认为存在的缺陷对已经生产或上市的产品有质量风险，采取拒绝放行、停止销售、召回、销毁等措施的，应提供产品的名称、规格、批次、数量、销售情况、流向及对产品的处理情况。
•2、涉及关键岗位人员调整的，应提供相应的文件及相关人员的资质证明复印件。
•3、涉及人员培训的，应提供相应的培训计划或培训记录，包括培训内容、时间、参加人员、考核方式、考核结果等。
•4、涉及文件系统的，应提供新起草或修订的文件文本，修订的文件应提供新老文件的对照，并标注修订的内容。新起草或修订的文件应有对相关人员进行培训的证明性材料。
•5、涉及厂房设施设备变更的，应在文字说明的同时，附变更后图纸或照片等证明性材料。
•6、涉及关键设施设备、供应商、工艺、检验方法等重要变更的，应提供相应的研究验证资料。
•（二）附件部分
•企业应在附件提供整改报告中所采取的产品控制措施和整改措施的证明性材料，材料至少应包括以下内容。
• 1、风险评估认为存在的缺陷对已经生产或上市的产品有质量风险，采取拒绝放行、停止销售、召回、销毁等措施的，应提供产品的名称、规格、批次、数量、销售情况、流向及对产品的处理情况。
•2、涉及关键岗位人员调整的，应提供相应的文件及相关人员的资质证明复印件。
•3、涉及人员培训的，应提供相应的培训计划或培训记录，包括培训内容、时间、参加人员、考核方式、考核结果等。
•4、涉及文件系统的，应提供新起草或修订的文件文本，修订的文件应提供新老文件的对照，并标注修订的内容。新起草或修订的文件应有对相关人员进行培训的证明性材料。
•5、涉及厂房设施设备变更的，应在文字说明的同时，附变更后图纸或照片等证明性材料。
•6、涉及关键设施设备、供应商、工艺、检验方法等重要变更的，应提供相应的研究验证资料。
•7、涉及计量校验的还应提供相应的计量校验合格证书。
•8、涉及标识的，应提供改正后反映标识状况的照片或其他证明性材料。
•9、涉及验证的，应提供相应的验证报告。
•10、涉及稳定性试验的，应提供稳定性试验报告。
•11、涉及有关许可证明的，应提供相应的许可证明文件、批准证明文件、备案件等。• 若部分缺陷项目的整改周期较长，在整改期限内，确实无法完成的，可提供相应的整改方案或计划，以及相关情况说明。
不良事件监测与再评价
《规范》
•第七十一条 企业应当指定相关部门负责接收、调查、评价和处理顾客投诉，并保持相关记录。
•第七十二条 企业应当按照有关法规的要求建立医疗器械不良事件监测制度，开展不良事件监测和再评价工作，并保持相关记录。
广东省药品监督管理局关于国家医疗器械不良事件监测信息系统注册及维护信息的通告
2019年 第47号
《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》（国家市场监管总局第1号）（以下简称《办法》）已于2019年1月1日正式实施，国家药品不良反应监测中心开发建设的国家医疗器械不良事件监测信息系统（以下简称“新系统”）同期上线正式运行。为确保我省医疗器械不良事件监测工作顺利开展，现将相关事项通告如下：
一、请医疗器械上市许可持有人（指医疗器械注册证书和医疗器械备案凭证的持有人，即医疗器械注册人和备案人）尽快登录新系统（相关操作信息见附件）进行注册。
二、请医疗器械经营企业、二级以上医疗机构尽快登陆新系统，完成机构信息、用户信息、联系人的更新和完善。
三、请持有人于注册之日起30日内完成医疗器械产品信息的维护和更新，将所持有的所有医疗器械产品注册信息及曾用注册证号等内容进行填写及维护，包括注册证已过期但市面上仍在使用的医疗器械。
附件：国家医疗器械不良事件监测信息系统相关内容 http://maers.adrs.org.cn
广东省药品监督管理局
2019年4月30日
“如果在境外发生的不良事件，需要在本国上报。”
中国、美国、欧盟；2019年6月15日修订案征求意见……加拿大。
•要求细节有差异。
•注册人制度试点，上海、广东、环北京，扩到21省！知识产权的处理是难点！
捷普、伟创力等知名医疗器械的中国代工厂，国内巨头迈瑞、微创等，信息化较为成熟，自动化初具能力。
•中国通信业、互联网巨头跨界到医疗器械……
•新的监督管理条例？二类器械审评权上收国家局？
•信息化、电子化（无纸化、数字签名）
三类经营-强制要求
广东二类注册申报，2018年7月正式实施，之前试点两年多。
国家审评中心电子注册，eRPS，正在进行……
上市后监管：国家已统一数据库，对医疗器械产品抽检、飞行检查，还有工商税务、环保、安监、劳动法违法。一览无余！
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