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本文的第二作者为致众科技的临床事业部总监方坤
体外诊断（in vitro diagnostic，IVD）试剂是医学检验辅助临床诊断的重要工具[1]。在我国，体外诊断试剂根据风险程度高低依次分为第三类、第二类和第一类产品。第二类、第三类体外诊断试剂获得注册前应当通过临床试验验证其安全性和有效性[2]。随着体外诊断技术的不断发展，涉及人的健康信息和离体样本的研究日益增多，因引发的伦理问题接踵而至，也让受试者和医院更容易暴露在风险中。本文旨在通过分析我国体外诊断试剂临床试验伦理审查现状及存在的问题，结合近年来国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration，CFDA）和国家卫生和计划生育委员会（以下简称“卫计委”）等监管机构发布的法规，为体外诊断试剂临床试验的伦理审查提供参考。
相较于药物和医疗器械临床试验，国内体外诊断试剂临床试验起步较晚，法规和监管尚不成熟。目前体外诊断试剂临床试验监管主要遵循2014年9月11日CFDA发布的《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（以下简称《原则》）。《原则》规定：“临床试验必须符合《赫尔辛基宣言》的伦理学准则，必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免除受试者的知情同意。”[3]
2016年10月21日，卫计委颁布了《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》（以下简称《办法》）[4]，指出两种情况经伦理委员会审查批准后可免除签署知情同意的情形，一是利用可识别身份信息的人体材料或者数据进行研究，已无法找到该受试者，且研究项目不涉及个人隐私和商业利益的；二是生物样本捐献者已经签署了知情同意书，同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究的。
虽然CFDA和卫计委2016年3月联合发布了《医疗器械临床试验质量管理规范》，但是该文件第九十五条强调，本规范不适用于按照医疗器械管理的体外诊断试剂。也就是说，体外诊断试剂临床试验监管主要还是遵循《原则》和《办法》。另外，CFDA对于一些有代表性或者特殊的试剂发布了相关指导原则，这些体外诊断试剂产品注册临床试验还应符合指导原则的相关要求。
由于体外诊断试剂临床试验样本量大、周期短，相较于药物和医疗器械，申办方投入较少，签署知情同意书在执行上非常困难，申办方往往按照《原则》中规定“采用临床检测剩余样本”、“不作为临床诊断用途”、“几乎不会对患者产生风险”等理由申请免除知情同意，因此，医疗机构及体外诊断试剂临床试验申办方通常关注免除知情同意的问题。在上述发布的《原则》和《办法》均对免除受试者的知情同意作出规定，目前体外诊断试剂临床试验基本在医疗机构进行，医疗机构接受CFDA和卫计委双重监管。但是，上述《原则》和《办法》规定上不够详细，同时存在冲突之处。
首先，《原则》中规定“如客观上不可能获得受试者的知情同意”可获取免除知情同意，对于“客观上不可能”未作出详细的规定和解释。在《办法》给出了解释“已无法找到该受试者”，目前受试者个人信息登记较为详细，“已无法找到该受试者”在现阶段几无可能。同时在《办法》中具有限定条件“研究项目不涉及个人隐私和商业利益”，该限定条件在医疗机构伦理审查时存在较大的分歧。部分医疗机构认为体外诊断试剂临床试验行为并不直接产生商业利益，从而接受免除知情同意；但是部分医疗机构却认为申办方进行体外诊断试剂临床试验是后续产品上市销售形成商业利益的关键性步骤之一，继而拒绝免除知情同意。
其次，《原则》对于“该临床试验对受试者几乎没有风险”规定可以免除知情同意，然而在《办法》中该项并不属于免除知情同意的条件。《原则》和《办法》规定不一致会导致医疗机构伦理委员会把握的原则标准各不相同。由于体外诊断试剂临床试验中，通常不能采取盲法，受试者的可识别身份信息也极易被暴露。
利用既往保留、储存的生物标本进行研究，即通常所说的生物标本的二次利用，必须提交伦理审查批准后方可实施，并由伦理委员会审查决定是否可免除知情同意。在目前我国缺乏完善的保护个人隐私和信息的法律法规的情况下，伦理审查是一个重要的保护受试者的措施。为了避免没有知情同意过程导致的风险，近两年有学者提出“事先知情同意预授权”[5]，即对在临床诊疗中获得的健康信息和离体样本，若今后可能对其进行研究，应在临床诊疗时就征求患者意见：是否同意将来的医学研究利用其健康信息和保存的离体样本，给予患者自主选择的机会。然后，对获得同意的健康信息和离体样本进行标记。将来使用这些样本开展研究时，研究者向医院伦理委员会核实患者的事先知情同意预授权，医院伦理委员会审查确认“本次研究是否符合原知情同意许可的研究范围”，研究者就可根据研究方案开展利用患者健康信息或离体样本的研究。2014年，上海医药临床研究中心起草了《上海重大疾病临床生物样本库伦理管理指南》，建议对新收集的样本可采用“一次总体同意”的模式，强调对受试者隐私、相关数据的保密[6]。
2015年，美国卫生与人类服务部(Department of Health and Human Service，DHHS)提出了“泛知情同意(broad consent)”的概念[7]，即针对出于其他目的采集的生物标本，如临床诊疗过程中或某一特定的研究过程中，有计划保留/储存这些生物标本用于将来的研究，都需要获得患者/受试者签署的知情同意书，无论样本收集过程中是否能保障身份去识别化。“泛知情同意”告知患者/受试者：（1）笼统地描述哪类研究机构将使用这些生物标本，可能将开展怎样的研究，以及研究中可能获知的信息;（2）可能无法获知使用生物标本研究的具体信息，包括其研究目的; （3）生物标本及其产生的数据可能被多家研究机构共享。获得“泛知情同意”的做法，使患者事先知道他们的标本有可能被用于研究，并有机会自主做出是否同意的决定。由此可见，随着法规的不断完善，涉及人体的生物标本研究和利用的增加与监管的不断深入，几乎不再有免除知情同意的情况，如何有效落实受试者知情、提高伦理委员会的审查效力和效率是关键。
由于体外诊断试剂产品具有专业跨度大、技术更新快、临床使用目的各异等特点，现阶段各医疗机构伦理委员会在项目审查时对于是否免除知情同意往往没有统一标准，伦理委员会伦理审查工作将面临严峻的挑战。
未来体外诊断试剂临床试验伦理关注重点应在于监管。伦理委员会应建立伦理审查工作制度或*作规程，并符合六大原则，即知情同意原则、控制风险原则、免费和补偿原则、保护隐私原则、依法赔偿原则、特殊保护原则[4]。对于提出免除知情同意申请的项目，要充分考虑其获益与风险，确保受试者利益不被侵犯，且信息及隐私受到保护的前提下方可批准。对于不予免除知情同意的项目，需要按照法规要求对知情同意书的内容进行审查，且确保审查的方案/知情同意书版本及内容与执行的版本及内容一致。
无论临床试验是否需要签署知情同意，临床试验进入实施阶段后，要根据具体项目时限定期开展监督检查和跟踪评估。监督其项目实施中是否如申办方方案中描述“采用临床检测剩余样本”，而不是让受试者“多抽一管血”、“多留一些尿”；临床试验开展过程中是否采用临床试验结果直接对患者进行诊断，而不是如方案中描述的“不作为临床诊断用途”；实施中是否对患者个人隐私进行有效保护，是否做到了“几乎不会对患者产生风险”。伦理委员会作为保障受试者利益的直接组织，一方面保障临床研究的良性发展，促进新产品的研发，为全人类的健康造福；另一方面也防止临床试验对受试者造成不必要的伤害。
同时，相关监管机构应对于免除知情同意中的条款做出详细的解释和规定，避免出现《原则》和《办法》中相冲突的问题。
体外诊断试剂产品涉及的生物样本种类繁多，尤其近年来针对癌症的靶向治疗、指导用药的产品需求日益增加，涉及人体基因的项目随之增多，使得临床试验样本的获取、运输、保存的规范化管理显得尤为重要。行业不断发展，无论是生产企业、医疗机构，还是监管部门都在不断摸索，希望借鉴国内外在这个领域做的有益经验，既能提高临床试验效率，又能保证受试者权益以及数据的真实性。相信随着法规的不断完善，以及各大医疗机构样本数据库的建立，知情同意的形式逐渐多样化，体外诊断试剂临床试验管理将越来越规范、科学。
参考文献
[1]赵强元,刘敏,齐永志,等.体外诊断试剂临床试验免除知情同意的伦理学探讨[J].国际检验医学杂志,2014,35(18):2425-2426.
[2]赵阳.第二类体外诊断试剂临床试验相关要求概述[J].首都食品与医药，2016(7):4-5.
[3]国家食品药品监督管理总局.国家食品药品监督管理总局关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告:2014年第16号[S/OL].(2014-09-11)[2018-01-28].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0087/106241.html.
[4]国家卫生和计划生育委员会.涉及人的生物医学研究伦理审查办法[S/OL].(2016-10-21)[2018-01-28].http://www.moh.gov.cn/fzs/s3576/201610/84b33b81d8e747eaaf048f68b174f829.shtml.
[5]蒋辉.预授权制度在医院的实践设想：基于涉及人的健康信息和离体样本研究[J].中国医学伦理学,2016,29(3):476-480.
[6]上海医药临床研究中心独立伦理委员会.上海重大疾病临床生物样本库伦理管理指南[J].医学与哲学,2014,35(3A):84-86.
[7]刘海涛，熊宁宁.利用人体生物标本进行研究的伦理思考：美国受试者保护“通用法则”的修改建议及启示[J].中国医学伦理学,2016,29(5):849-851.
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